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自获批1年多以异日本已有超过5000例AD患者经受仑卡奈单抗救助。

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）是当今最常见的稳重类型，占通盘稳重病例的60%-70%，是65岁以上老年东说念主致残、致死的紧要原因之一。既往药物仅能缓解症状，无法减速残疾进展，连年来AD对因药物的出现为AD救助带来但愿晨曦，尤其仑卡奈单抗更是成为20年来各人首个得回FDA十足批准的AD救助新药，当今该药连续在国表里获批并渐渐诈欺于临床实践，而在真的世界中积贮使用教导关于教育更广限制内的用药至关紧要。

自2023年7月仑卡奈单抗得回好意思国FDA十足批准后，2023年9月仑卡奈单抗在日本获批，日本成为各人批准该药物上市的第二个国度。2024年1月该药物戒备参加我国。参加临床后仑卡奈单抗的诈欺情况，包括临床使用过程、疗效、安全性数据等均备受热心。在2024年11月21日~23日召开的第43届日本融会贫困学会年会上，医学界有幸采访了东京齐健康龟龄医疗中心岩田淳阐述，共享现时日本AD的诊疗近况以及使用仑卡奈单抗的珍摄教导。

图1 大会现场

追缉AD致病元凶，仑卡奈单抗成为“人心归向”的对因救助药物

AD患者主要推崇为进行性融会功能下落，从早期缅念念丢失渐渐发展为谈话贫困、施行力下落、精神行径失常等多维度的融会功能贫困[1]。当今以为AD是一个诱骗疾病谱，证据其严重进度分为无融会功能贫困、主不雅融会功能下落（SCD）、轻度融会功能挫伤（MCI）、轻度稳重、中度稳重和重度稳重六个阶段[2]。现存谋划辅导Aβ累积最早发生在AD患者出现融会功能贫困之前的十数年, 因而早期识别融会功能下落患者脑内的Aβ，包括症状不典型或处于临床早期/前期的AD病例，何况尽早扰乱是改善AD患者预后和疾病结局的重中之重[3]。

当今AD的新药研发主要围绕现存的AD致病假说开展，包括β-淀粉样卵白（Aβ）致病假说、Tau卵白致病假说、氧化应激假说、金属离子假说、神经炎症假说、自噬假说和胆碱能假说。仑卡奈单抗主要针对Aβ开垦，一方面可通过与毒性最强的寡聚体和原纤维神志的Aβ结合阐扬打消Aβ斑块的作用，另一方面还可减缓tau病理，这使其在AD救助上推崇出令东说念主瞩方针遵循。

图2 仑卡奈单抗在本次年会上颇受热心

仑卡奈单抗III期临床谋划Clarity AD透露，关于早期AD患者（包括由AD导致的MCI或轻度稳重），使用仑卡奈单抗救助具有显耀减速AD进展的作用，救助组患者临床稳重评分总额（CDR-SB）下落，在救助18个月时较安危剂组减少了27%（1.21/1.66）[4]。在本年7月召开的协会海外大会（AAIC）上仑卡奈单抗3年救助永恒数据公布，终结透露，从18个月到36个月，仑卡奈单抗的获益延续增多，较对照组临床稳重评定量表总分（CDR-SB）评分各异从0.45增多至0.95[5]。在安全性方面，永恒救助数据表明，仑卡奈单抗救助的不良响应主要发生在救助前6个月，在救助12至24个月和救助24至36个月后，非ARIA琢磨不良事件的比例渐渐裁汰。在当场对照谋划中取得出色推崇并连续于国表里获批后，仑卡奈单抗渐渐诈欺于临床实践，怎样才调更合理、安全地诈欺这一翻新药物，从而为患者带来真的获益呢？

树立花样化临床评估过程，严格筛采纳药患者

证据东京齐健康龟龄医疗中心（Tokyo Metropolitan Institute for Geriatrics and Gerontology，TMIG）的数据，当今在日本处方仑卡奈单抗要求患者允洽以下特征：临床会诊为MCI或轻度稳重，MMSE评分不低于22分（22-30），CDR-SB评分0.5或1分，同期脑脊液Aβ42/40或Aβ-PET阳性。具体到TMIG的临床实践，由低级保健大夫（Primary Care Physicians，PCPs）转介来的患者，领先应经过神经科、精神科和稳重门诊的聚拢评估，MCI和轻度稳重患者（MMSE 22-30，支持查验终结赈济AD会诊）被进一步转介到DMT门诊进行更刺方针评估，随后经由脑脊液检测或PET明确脑内Aβ阳性，最终笃定允洽仑卡奈单抗的使用花样后进行救助（图3）。

图3 使用仑卡奈单抗救助的临床评估过程

据岩田淳阐述先容，铁心到2024年10月31日，TMIG共收到312患者使用仑卡奈单抗救助的肯求，其中68%为女性，平均年齿76.6岁（44-95岁），最终135名患者被转介到DMT门诊进行下一步评估。未被转介的原因包括：MMSE评分过低（小于22分，最大比例），需远距离访视，MRI 辅导存在仑卡奈单抗使用禁忌症等。在笃定脑内Aβ阳性的评估中，日本患者取舍Aβ-PET的东说念主数（73，59%）多于取舍脑脊液检测（50.41%）。

在患者构成方面，在Clarity AD谋划入组的患者中，AD源性MCI占61.5%，轻度稳重患者占38.3%，而TMIG受试患者的构成比例与之相仿，区分为61%和39%。在CDR评分分类方面，Clarity AD中 CDR 为1分的患者占11%，其余89%的患者CDR评分均为0.5分，TMIG中对应患者比例区分为19.2%和80.8%。据统计，当今仑卡奈单抗已在日本世界500~600家病院开展救助，有超过5000例允洽处方条目的患者正在经受救助，其中80%患者会诊为AD源性MCI。

安全性可控，真的世界中仑卡奈单抗所致ARIAs概率有所裁汰

总结Clarity AD谋划，其入组的898名患者中有88例为日本患者。跟总体东说念主群比拟，日本受试者的ARIAs发生率更低（12.6% VS 4.5%）。在水肿方面，日本受试者的症状性ARIA-E和重型ARIA-E发生率均为零，Clarity AD平区分为2.8%和0.8%。在出血方面，Clarity AD中举座东说念主群ARIA-H发生率为16.5%（148/898），日本受试者为11.4%（10/88）。

在真的世界中，日本患者经受仑卡奈单抗救助后的ARIAs发生率怎样呢？领先，ARIAs的检出率有赖于MRI的密切监测，日本在仑卡奈单抗的药物包装阐述书中表明了强制性头颅MRI安全扫描的时候点，除了使用仑卡奈单抗救助前的基线扫描外，区分需要在第5次（T5 MRI）、第7次（T7 MRI）、第14次（T14 MRI）输注前进行头颅MRI扫描，以确保药物使用安全性（图2）。

图4 使用仑卡奈单抗救助时代进行强制性头颅MRI安全性扫描过程

据统计，当当天本世界共有194名患者汇报了246例ARIA琢磨不良事件，其中包括107例ARIA- H（4例严重型），117例ARIA- E（11例严重型）和4例脑出血不良事件（4例严重型）。TMIG也汇报了ARIA琢磨不良事件，在进行T5 MRI扫描之前的74名患者中，有1例出现轻度ARIA-E同一中度ARIA-H的病例，该患者在暂停仑卡奈单抗输注后出现中度ARIA-H，因此圮绝了救助。另外还汇报了1例中度ARIA- E和1例中度ARIA-H不良事件。在进行T7 MRI扫描之前的65名患者中，TMIG汇报了1例轻度ARIA-E，因其随后进展为中度ARIA-E而暂停了仑卡奈单抗的使用。在进行T12 MRI扫描之前的28名患者中，TMIG汇报了3例轻度ARIA-H不良事件。这与仑卡奈单抗所致ARIAs主要发生在前6个月，且严重进度随时候渐渐下落的印象保持一致。

在举座药物琢磨不良事件发生率方面，据统计，铁心到2024年10月31日，日本世界有391名经受仑卡奈单抗救助的AD患者汇报了541例药物不良事件，其中包括23例严重不良事件汇报。在TMIG纪录到的输液不良响应（IRR）中，25名经受第1次仑卡奈单抗输注的患者汇报了IRR（25/86），8名患者在经受第2次输注时汇报了IRR（8/84），IRR发生率在第4次输注时最高。此外，还有其他不良事件导致患者圮绝仑卡奈单抗救助，举例在第4次输注后出现低钠血症，在第5次输注后出现嗜睡，在第7次输注后出现低钠血症和颈椎病，在第14次输注后患者汇报了多项不适等。

固然疗效和安全性均推崇邃密，但新药的可及性仍待擢升。跟着在世界限制内铺开性地用于救助早期AD患者，仑卡奈单抗在日本的诈欺不能幸免地遭受实践挑战。在世界限制内统计用药数据后发现，城市东说念主口使用仑卡奈单抗比例大于农村地区。分析其原因，这可能与日本部分地区的医疗水平以及药物可及性不及关联。部分地区的医疗机构无法对患者进行脑内Aβ水平的评估，如冲绳仅能通过诈欺脑脊液检测Aβ的花样评估患者脑内Aβ水平，不具备开展Aβ-PET检测的条目。另外皮一些农村地区，患者需要驾车1-2小时才调取到仑卡奈单抗，患者在经受药物输注和后续随访等方面仍需克服较大坚苦。

上述实践问题扰乱了仑卡奈单抗在日本部分地区的诈欺。对此，日本聘请的相应处理决策之一是将偏远地区的患者转介到具有会诊和救助条目的大病院进行评估和药物输注。在经过6个月的救助事后，患者复返当地并由当地大夫进行后续疗程的仑卡奈单抗输注。除此以外，在疗效评估方面，日本还基于ADCS-MCI ADL评重量表开垦了苟简老年患者使用的手机APP，主治大夫和患者家属均可通过APP稽查患者症状、平常生涯智商及神气变化，这不仅有助于提高患者用药盲从性，也极大苟简了临床大夫掌捏患者病情，以便随时退换救助与随访决策。

图5 诈欺手机门径评估患者病情变化

结 语

总体而言，仑卡奈单抗当今已在日本被世俗用于救助早期AD患者。通过树立花样化过程筛查患者，仑卡奈单抗在经受救助的AD患者中透露出较为积极的临床疗效，何况ARIAs安全性不良事件发生率也处于较低水平，天然在翻新药物可及方面仍有较大擢腾飞间，这对我国仑卡奈单抗的应器用有一定鉴戒价值。我国当今距仑卡奈单抗上市及骨子诈欺时候尚短，跟着信服更多用药教导的积贮，用药将愈加合理、规画，必将给AD患者带来更多获益。

参考文件：

[1] Petersen R C, Wiste H J, Weigand S D, et al. Ann Neurol, 2021, 89(6): 1145-1156.

[2] World Alzheimer report 2022[R]. Alzheimer’s Disease International, 2022.

[3] Jack C R, Knopman D S, Jagust W J, et al. The Lancet Neurology, 2010, 9(1): 119-128.

[4] Van Dyck C H, Swanson C J, Aisen P, et al. N Engl J Med, 2023, 388(1): 9-21.

[5] 2024年阿尔茨海默病协会海外会议（AAIC），2024.07.28-08.01，好意思国费城。

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